בשנים האחרונות חוללה הבינה המלאכותית שינוי עמוק בעולם מדעי החיים. מודלים גנרטיביים, שבעבר זוהו בעיקר עם יצירת טקסט או תמונות, נכנסים כיום גם אל תחום הנדסת החלבונים (Protein Engineering) ומאפשרים להציע בתוך זמן קצר אלפי רצפי חלבון חדשים בעלי תכונות מוגדרות מראש.
אבל לצד ההתקדמות המרשימה ביכולות החישוב והמודלים, הולך ומתברר כי האתגר המרכזי אינו עוד יצירת רעיונות מולקולריים חדשים, אלא היכולת לבדוק אותם במעבדה במהירות ובאמינות.
הפער הזה, שבין AI המסוגל להציע אינספור מועמדים חדשים לבין תהליכי האימות הביולוגי האיטיים יחסית, הפך בעיני חוקרים רבים לצוואר הבקבוק המרכזי של התחום. כאן בדיוק נכנסות לתמונה טכנולוגיות שבב חדשות המשלבות מיקרו־פלואידיקה, פוטוניקה, חישה ובקרה ברמת השבב.
בכנס SLAS 2026, הכנס והתערוכה השנתיים של Society for Laboratory Automation and Screening, הנחשב לאחד האירועים המרכזיים בעולם בתחומי האוטומציה המעבדתית, גילוי התרופות ו-Life Sciences – הציגה imec סדרת טכנולוגיות שנועדו להתמודד עם אתגר זה ולבחון מחדש את האופן שבו מבוצעים שלבי המעבדה בתהליכי הנדסת חלבונים.
מחזור ה DMTA והבעיה שמאחוריו
הנדסת חלבונים היא תהליך איטרטיבי שבו חוקרים מנסים לשפר תכונות של חלבונים קיימים או לפתח וריאנטים חדשים בעלי ביצועים טובים יותר, יציבות גבוהה יותר או סלקטיביות מדויקת יותר. התהליך נשען בדרך כלל על מחזור Design-Make-Test-Analyze, או DMTA.
למחזור זה תפקיד מרכזי במגוון רחב של יישומים רפואיים וביוטכנולוגיים, בהם פיתוח תרופות, ייצור ביו־פרמצבטי, אימונותרפיה, חיסונים מבוססי חלבון וכלי אבחון מתקדמים.
באופן מסורתי, התהליך מתחיל מרצף חלבון מוכר המכוון למטרה ביולוגית מוגדרת. החוקרים מייצרים מוטציות, לעיתים על בסיס ידע מבני ולעיתים באמצעות ספריות גדולות של וריאנטים אקראיים, ולאחר מכן בודקים כל מועמד בתהליכים הכוללים ביטוי, ניקוי חלבונים ואפיון.
אלא שכל מחזור כזה דורש עבודה מעבדתית אינטנסיבית וזמן רב. כתוצאה מכך, השיטה שימשה לאורך שנים בעיקר לשיפור מולקולות מובילות בודדות ולא לחיפוש רחב של מועמדים חדשים בשלבי גילוי מוקדמים.
מהמעבדה המסורתית לAI-driven Lab-in-the-Loop
בשנים האחרונות מתפתח מודל חדש של AI-driven lab-in-the-loop protein engineering, שבו מערכות AI ומעבדות אוטומטיות פועלות כמערכת משולבת אחת.
במקום להסתפק במוטציות הדרגתיות, מודלים גנרטיביים מסוגלים להציע בבת אחת אלפי רצפי חלבון חדשים, לעיתים בסדר גודל של יותר מאלף וריאנטים בכל מחזור, כאשר כל רצף מתוכנן לעמוד בקריטריונים פונקציונליים מוגדרים.
לאחר מכן מבצעות מערכות רובוטיות ותשתיות wet lab סדרת מבדקים (assays) עבור כל מועמד, לרוב תוך שימוש במספר מבדקים נפרדים לכל חלבון. תוצאות הניסויים מוזנות בחזרה למודל ה-AI, אשר מעדכן את התחזיות ומציע דור חדש של מועמדים.
מדובר למעשה במעגל סגור של תכנון, ניסוי ולמידה, המאפשר קצב איטרציה מהיר בהרבה מזה של שיטות מסורתיות ויכולת לחקור מרחב ביולוגי רחב משמעותית.
אולם למרות ההתקדמות המרשימה בתחום המידול החישובי ובסינתזה של מולקולות, שלב האימות המעבדתי עדיין נותר מורכב ועתיר מגבלות.
כשהמעבדה הופכת לצוואר הבקבוק
אחת הדרכים להגדלת throughput במעבדה היא מזעור מבדקים, למשל מעבר מצלחות 96 wells ל-384 wells ואף מעבר לכך. מזעור זה מפחית צריכת ריאגנטים ומאפשר לבצע סריקות רחבות יותר.
אבל יש לזה מחיר.
כאשר נפח הדגימות קטן, גם כמות החלבון המופקת מכל וריאנט יורדת. פחות חומר זמין עלול להגביל שלבי אפיון מתקדמים ולכפות פשרה מתמשכת בין היקף הסריקה לבין עומק האנליזה.
בנוסף, רמות הביטוי של חלבונים משתנות לעיתים משמעותית בין ניסויים ובין קונסטרוקטים שונים. שונות זו מקשה על השוואת תוצאות ועל יצירת מערכי נתונים עקביים דיים כדי לאמן מחדש מודלי AI בצורה אמינה.
וכאן נחשף הפער המרכזי של העידן החדש: האלגוריתם מתקדם במהירות, אבל המעבדה עדיין פועלת בקצב אחר.
לדברי imec, פתרון הפער הזה מחייב פלטפורמות ניסוי מדויקות, סקיילביליות ואוטומטיות הרבה יותר מאלה המקובלות כיום.
מעבדה על שבב: עיבוד טיפות ברמת מיקרו
אחת הטכנולוגיות המרכזיות שהציגה imec היא Programmable Droplet Processor, או PDP, פלטפורמת lab-on-chip המבוססת על אקטואציה אלקטרוקינטית של מיקרו־טיפות.
המערכת פועלת על גבי מערך דו־ממדי של אלקטרודות ומאפשרת שליטה מבוססת תוכנה בטיפות נוזל זעירות. כל טיפה יכולה לנוע, להתמזג, להתערבל, להתפצל, לעבור אינקובציה או להיות מנותבת דרך רצף פעולות ביוכימיות, וכל זאת ללא משאבות, צנרת או רכיבים מכניים.
לדברי imec, הטכנולוגיה נבדלת ממערכות electrowetting-on-dielectric מסורתיות בכך שהיא מסוגלת לטפל גם בטיפות המכילות תרחיפים (suspensions) מורכבים, תוך הפחתה משמעותית של תופעת ה-biofouling, הנחשבת לאחד האתגרים המרכזיים במערכות מסוג זה.
בהקשר של הנדסת חלבונים, מערכת PDP יכולה לתמוך במספר שלבים במחזור ה-DMTA.
כך למשל, בקרת איכות של פלסמידים יכולה להתבצע ישירות על גבי השבב, תוך שילוב של תהליכי ניקוי ומבדקים אנליטיים. בשלב אופטימיזציית הביטוי, ניתן ליצור ולהשוות במקביל תנאי גידול שונים עבור תאים מארחים ולזהות במהירות את התנאים המתאימים ביותר.
לדברי imec, ניתן גם לשלב במערכת micro-heaters ורכיבי בידוד מגנטי בהתאם לצורכי מבדקים ספציפיים.
מעבר להנדסת חלבונים, הפלטפורמה מיועדת גם ליישומים כמו nucleic-acid workflows, immunoassays, תגובות אנזימטיות וpoint-of-care diagnostics –
Bioreactors חכמים וחישה בזמן אמת
טכנולוגיה נוספת שמפתחת imec בשיתוף CSEM משלבת microbioreactors עם חיישני PAT מרובי פרמטרים.
המערכת משלבת חיישן ישירות במכסי microfluidic well plates ומסוגלת למדוד בזמן אמת pH, חמצן מומס, טמפרטורה, גלוקוז, לקטט, צפיפות תאים ומוליכות חשמלית.
מדידות אלו מאפשרות בקרה אוטומטית במעגל סגור על תנאי הגידול.
ביישומי Protein Engineering, יכולת זו חשובה במיוחד בשלב אופטימיזציית הביטוי, שכן תנאי גידול יציבים מפחיתים שונות בין וריאנטים שונים ומשפרים את איכות הנתונים המשמשים למבדקים וללמידה חוזרת של מודלי AI.
המערכת מיועדת לפעולה בנפחים של מיקרו־ליטרים ולביצוע החלפה אוטומטית של מדיום, ובכך לאפשר screening רחב של תנאי תרבית ללא המורכבות האופיינית ל-bioprocessing מסורתי.
איור 1: מעבד ה- PDP( Programmable Droplet Processor ( של imec : פלטפורמת lab-on-chip לעיבוד, מיזוג וניתוב של מיקרו-טיפות לצורך ביצוע תהליכים ביוכימיים אוטומטיים בתפוקה גבוהה. קרדיט: imec
אל חזון המעבדה המשולבת
מעבר לפתרונות נקודתיים imec, מציגה גם חזון רחב יותר של multi-modal biosensing platform.
הרעיון הוא לשלב על גבי פלטפורמת שבב אחת מספר יכולות אנליטיות: פוטוניקה על שבב, µLEDs או לייזרים, פוטודיודות, חישה חשמלית באמצעות potentiostats, וכן אזורי חימום וחיישני RTD לבקרת טמפרטורה מדויקת.
מערכת כזו יכולה לתמוך במגוון מדידות ובהןfluorescence, absorbance, ELISA, spectroscopy ו-workflows תרמיים מתקדמים.
כאשר כל המודולים הללו מחוברים לתשתית microfluidic אחת, מתקבלת למעשה מעבדה מיניאטורית אוטומטית היכולה לבצע שלבים רבים של העבודה הביולוגית בפלטפורמה משולבת וקומפקטית.
איור 2: חזון ה-multi-parameter biosensing של imec: פלטפורמת שבב משולבת המיועדת לאוטומציה של שלבי ה-wet lab בהנדסת חלבונים, משלב gene assembly וה-cloning ועד downstream characterization. קרדיט imec
מעבר לProtein Engineering-
למרות שהנדסת חלבונים משמשת כאן כדוגמה מרכזית, המסר של imec רחב יותר.
לדברי החברה, שילוב fluidics, sensing ופוטוניקה ברמת השבב אינו רק שיפור הדרגתי של ציוד מעבדתי קיים, אלא שינוי ארכיטקטוני באופן שבו נבנים מכשירי Life Science עתידיים.
מערכות מסוג זה עשויות להאיץ תהליכים גם בתחומים כמו אבחון רפואי, Cell Therapy, אופטימיזציה של bioprocesses וביולוגיה סינתטית.
אם בעבר המעבדה הייתה תשתית פיזית גדולה ומורכבת שסביבה נבנה המחקר, ייתכן שבעידן ה-AI התמונה מתחילה להשתנות. במקום אוסף מכשירים נפרדים, מתגבשת בהדרגה תפיסה חדשה של מעבדה משולבת על שבב, שבה האוטומציה, החישה והלמידה החישובית פועלות יחד כחלק ממערכת אחת.
במובן זה, העתיד של Protein Engineering עשוי להיקבע לא רק על ידי אלגוריתמים חכמים יותר, אלא גם על ידי האופן שבו המעבדה עצמה תיבנה מחדש.
קרדיט: מבוסס על חומרי imec והחומרים שהוצגו בכנס SLAS 2026
