בכינוס ISSCC 2020 (סן פרנסיסקו), imec הציגה את המקלט-משדר האלחוטי הראשון בעולם בקנה מידה מילימטרי, שמיועד למכשירים רפואיים בליעים, המוכרים גם בשם גלולות אלקטרוניות. ניק ואן הלפוט (Nick Van Helleputte), מנהל מו”פ של פתרונות בריאות מחוברים ב-imec וכריס ואן הוף (Chris Van Hoof), סגן נשיא של פתרונות בריאות מחוברים ב-imec ומנכ”ל מרכז המחקר OnePlanet Research Center בגלדרלנד שבהולנד, סיפרו על האתגרים המיוחדים שאיתם מתמודד ענף המחקר הרפואי הצומח שעוסק במכשירים רפואיים בליעים, וכיצד כל זה בא לידי ביטוי במפות הדרכים של המו”פ ב-imec.
שבעים שנה ועדיין אין (כמעט) מכשירים רפואיים בליעים
מכשירי אבחון אלקטרוניים שיש לבלוע אותם אינם חדשים. על פי ויקיפדיה, המכשיר הראשון מסוג זה הוצג לראשונה כבר באמצע המאה ה-20. עם זאת, כיום, למעט גלולות מצלמה שניתן לבלוע, מכשירים רפואיים בליעים נותרו בגדר שדה מחקר ופיתוח בעיקר, וכמעט שלא נעשה בהם שימוש בפועל. כשעולה הצורך לבצע בדיקה או התערבות רפואיים במערכת העיכול, רופאים עדיין מסתמכים על כלים ושיטות פולשניים ומסורבלים יחסית, כגון אנדוסקופיה. חיסרון נוסף של שיטות אלו הוא שהן מספקות ממצאים נקודתיים של מצב וזמן נתונים, ולא נתוני מעקב רציפים לאורך זמן, חיסרון שקיים גם בבדיקת צואה.
אם כן, מדוע בתחום טכנולוגי זה, בן השבעים, של מכשירים רפואיים בליעים עדיין לא הושגו פריצות דרך משמעותיות יותר? אפשר לזהות שתי סיבות עיקריות: האתגרים הגנריים בתחום האלקטרוניקה (כגון מזעור), והאתגרים שקשורים יותר ליישום (כגון, מה למדוד וכיצד).
תמונה Mock-up of an ingestible pill with prototype transceiver :1
אלקטרוניקה היא (לא) הבעיה
מבחינת האתגרים באלקטרוניקה, לא נראה שצפויים, או שצפויים מעט מאוד, מכשולים מהותיים. נוסף על כך, דרישות התאימות הביולוגיות של החומרים שבהם נעשה שימוש במכשירים רפואיים בליעים פחות מחמירות מאלו של שתלים, מכיוון שהם רק עוברים דרך מערכת העיכול שלנו ולא חודרים לגוף עצמו.
עם זאת, שבעים השנים שחלפו מאז שהוצג המכשיר האלקטרוני הראשון שניתן לבלוע היו נחוצות כדי לפתח את טכנולוגיות המזעור שמאפשרות זאת. כמו כן, בעשורים האחרונים מפותחות בצורה מואצת טכנולוגיות ייעודיות חדשות, כגון מיקרופלואידיקה וביו-אלקטרוניקה.
אמנם טכנולוגיות המיקרו-אלקטרוניקה והננו-אלקטרוניקה הקיימות למכשירים רפואיים בליעים כבר כוללות את המרכיבים הדרושים – כגון מזעור, תקשורת אלחוטית מהימנה וצריכת חשמל נמוכה מאוד – אך עדיין יש צורך בשיפורים ניכרים בהשוואה לטכנולוגיה המתקדמת ביותר שיש בידינו כרגע. פריצת הדרך שהשיגה לאחרונה imec – שבב רדיו ייעודי למכשירים רפואיים בליעים – מהווה עדות מוחשית להתקדמות שהושגה. אם כך, למרות שלא צפויים מכשולים מיידיים, ללא ספק ממתין לנו עוד מאמץ רב.
אם צריך לנקוב בפיתוח אלקטרוני אחד שמהווה גורם קריטי להמשך הפיתוח, הרי זהו המתמר. בפרט: מתמרים מקודדים חדשניים עם מערכות אלקטרוניות רגישות ומהימנות. המתמר צריך להמיר את הקלט מהחיישן לאות דיגיטלי שימושי ולאחר מכן להגבירו מספיק כדי שנוכל לקרוא אותו, זאת תוך צריכת חשמל נמוכה ככל האפשר. במכשירים רפואיים לבישים, כגון מכשירי אק”ג או אא”ג, מדובר בהמרה של אות אלקטרופיזיולוגי לפלט דיגיטלי: או במילים אחרות: המרת אות חשמלי לאות חשמלי. לעומת זאת, מכשירים רפואיים בליעים באים במגע עם סוגים רבים של אותות: ביולוגיים, כימיים ופיזיים… המרת אותות אלה לאותות שימושיים מציבה בפני המפתחים מספר אפשרויות: שימוש באמצעים אופטיים, חשמליים, מכניים ועוד.
לפיכך, האתגר האמיתי שניצב בפני אנשי המו”פ הוא לא הרכיבים האלקטרוניים עצמם, אלא הבחירה באפשרויות הנכונות של מה למדוד ובאיזו שיטה.
תמונה prototype transceiver with miniature :2
electro-chemical sensor
הביצה והתרנגולת: חקירה של צינור חי באורך 10 מטרים
מאזן נוזלים ואלקטרוליטים, מטבוליטים (כגון גלוקוז, לקטט, חומצות שומן קצרות שרשרת), הורמונים ואפנון עצבי, חיידקים (פתוגניים או אחרים)… רשימת היעדים הביוכימיים שעשויים להיות מעניינים היא אינסופית כמעט. מתודולוגיות בדיקה מסורתיות, כגון בדיקות דם, צואה או שתן, יעילות מספיק כדי ללמוד כמעט באופן מלא מהו הרכב החומרים בדגימה ולבדוק משתנים נוספים. בשיטות בדיקה אלו, אין אפילו צורך לדעת מה מחפשים בדיוק.
לא כך במכשירים רפואיים בליעים. עקב אילוצי המערכת, יש צורך במיקוד ניכר. יש צורך לפתח חיישן ייעודי וספציפי לכל אחד מהנתונים שמעוניינים למדוד, כולל המתמר שמתאים לו. כרגע אנחנו נמצאים במצב של “ביצה ותרנגולת”: דרוש ידע רפואי וביולוגי נוסף כדי לפתח את הטכנולוגיות המתאימות, אבל דרוש עוד מידע ממחקר מבוסס טכנולוגיה כדי לקדם את הידע הרפואי והביולוגי. לדוגמה, אם אנחנו יודעים שפרמטר X מוביל לתוצא קליני Y, כיצד נוכל לתרגם את ערכי הסף הקריטיים הידועים לנו מדגימות דם או צואה למדידות שמבוצעות ישירות בתוך המעי?
הסינרגיה בין ענפי המחקר הטכנולוגי והרפואי היא גורם שקובע את ההתקדמות בתחום. בחמש השנים האחרונות התפרסמו מאמרי מחקר טכניים רבים בנושא מכשירים רפואיים בליעים, רובם בתחום המתמרים ושיטות לניתוח תוצאות. לא במקרה, כשנה מאוחר יותר הגיעו פרסומים רפואיים שדיווחו על תובנות רפואיות וביולוגיות חדשות שהושגו באמצעות טכנולוגיות חדשות אלו.
פרט לתלות ההדדית בין תחומי מחקר אלו, סביבת מערכת העיכול עצמה רחוקה מלהיות הומוגנית וסטטית. מערכת העיכול כוללת נוזלים, מוצקים וגזים, ולא רק שהתנאים בה משתנים ככל שמתקדמים לאורך עשרת המטרים שלה (ושט, קיבה, מעיים…), אלא שהם משתנים גם עם הזמן (קיבה ריקה לעומת מלאה) והמיקום (המון תגובות ביוכימיות מתרחשות בדפנות המעי). כך שבניגוד למערכות שמודדות תנאים בסביבה הומוגנית – נניח את איכות האוויר במנהרות שבהן עוברים כבישים – במכשירים רפואיים בליעים קיים צורך חיוני לדעת היכן נמצא החיישן ומתי בוצעה המדידה.
בחירת הרכיבים למפת הדרכים הטכנולוגית של imec
מבחינת האפשרויות הטכנולוגיות לחישה, יש גבול למידע שאפשר לקבל ממצלמה. בנוסף, נעשה שימוש במערכות שמבוססות על הארה ביולוגית (ביולומינציה), גם אם הן לא תמיד בתחום האור הנראה (או אחר). בספרות המקצועית אפשר למצוא דיווחים על קבוצות שהשתמשו, לדוגמה, בחיידקים שעברו שינוי גנטי בתור סמנים ביולוגיים: אלה מאירים כאשר הם נקשרים למטבוליט הרצוי ומאפשרים להשתמש בגלולה עם חיישן אופטי מתאים כדי לעקוב אחר האור שהם פולטים.
לעומת זאת, מפת הדרכים של imec מתמקדת בעיקר בשיטות חישה ללא שימוש בסמנים ביולוגיים. אפשר להשתמש במגוון שיטות בדיקה חשמליות-כימיות במכשירים רפואיים בליעים. בדרך כלל, הרגישות שלהן נמוכה יותר בהשוואה לשיטות בדיקה שמבוססות על סמנים ביולוגיים, אך עבור רוב היישומים הן נחשבות מדויקות די והותר. היתרון שלהן הוא שהן פחות מסובכות – מכיוון שאינן מחייבות התערבות רפואית נוספת, כגון החדרת חומרי סימון – ולכן קל יותר ליישמן במסגרת האילוצים של מערכת העיכול.
היבט נוסף הוא זיהוי המיקום והשליטה בו. כאן, זיהוי המיקום עצמו מתחיל ממערכת הייחוס המתאימה. בניגוד למה שאחדים עשויים לחשוב, מיקום הגלולה במערכת ייחוס חיצונית – כמו GPS – אינו רלוונטי. במקום זאת, הרופאים מעוניינים לדעת מה המרחק שעברה הגלולה במערכת העיכול. האם היא כבר עברה X או Y פיתולים במעי? וכן הלאה. סוג כזה של זיהוי מיקום מצריך גישה ספציפית, שנמצאת כיום רק בשלבי מחקר ראשוניים. גישה אפשרית אחת היא שימוש ברכיבים אלקטרוניים קיימים, כגון חיישני תאוצה וג’ירוסקופים, שזמינים בכל מקרה ביחידת המדידה האינרציאלית (IMU) של החיישן.
בנוגע לבקרת המיקום, יש צורך להחליט אם להשתמש במערכות של ציפה חופשית או במערכות עם שליטה רבה יותר. מערכות ציפה חופשית מתקדמות באופן טבעי במערכת העיכול. האתגר הטכנולוגי העיקרי הוא יצירת מכשיר שיספק את כל הפונקציונליות לעיל ושיהיה קטן מספיק לעבור באופן חופשי ללא סכנת חסימה או אצירה.
בעת שימוש במערכות ציפה חופשית, אין שליטה על המיקום או זמן המעבר. אפשר להעלות על הדעת מערכות שבהן התנועה וההפעלה מתרחשות בצורה מבוקרת יותר. לדוגמה, באמצעות דחפים אלחוטיים מהתקן חיצוני שמפעיל מערכת נימית במכשיר האלקטרוני הבליע על מנת לקחת דגימה או לבצע ניתוח ברגע או מיקום מסוימים. או גלולות בעלות ציפוי מיוחד שנמס אוטומטית (לדוגמה, בתנאי חומציות [pH] מסוימים) או באופן יזום (לדוגמה, בתגובה לגירוי חשמלי) כדי לבצע פעולות כלשהן במיקום ובעיתוי הרצויים. imec חוקרת את כל האפשרויות האלו. והתקשורת עם העולם החיצוני שדרושה כדי לאפשר זאת התאפשרה כעת בזכות המקלט-משדר האלחוטי פורץ הדרך שפיתחנו.
תחום שאנחנו לא עוסקים בו באופן פעיל הוא היגוי מכשירים רפואיים בליעים באמצעות מערכות הנעה או רובוטים מיקרוסקופיים, שהן שתי שיטות שמתועדות בספרות המקצועית. במקום זאת, בחרנו להתמקד במערכות שיכולות להיצמד למיקום מסוים, לפי הצורך. לדוגמה, אם אין ריכוז מספיק של סמנים ביולוגיים מסוימים בקיבה וצריך למדוד אותם ישירות בדופן הרקמה. או, אם רוצים לבצע מדידה במיקום מסוים לאורך מחזור העיכול כולו.
למטרות אלה, אפשר להשתמש במכשירים רפואיים בליעים שמצוידים במחטים זעירות שנשלפות – באמצעות ציפוי מסיס או גורם מפעיל חיצוני – ברגע שהם מגיעים למיקום הרצוי. המחטים מחזיקות את המכשיר הרפואי הבליע במקומו לפרק זמן מסוים, שלאחריו הן נמסות, או משתחררות בתגובה לאות חיצוני.
מפת הדרכים של היישום של imec מתמקדת בשלושה תחומים
לאילו יישומים חדשים אפשר לצפות בעתיד? מלבד גלולות המצלמה שכבר הזכרנו וזמינות מסחרית זה יותר מעשור, קיימות גלולות עם חיישנים נוספים למדידת נתונים, כגון חומציות (pH), טמפרטורה ולחץ. למכשירים אלה יש שימוש רפואי, אבל הם מוגבלים בעיקר לתצפיות חזותיות וניתוח תוך כדי תנועה. כמו כן, ישנן גלולות שמודדות את טמפרטורת הליבה של הגוף: מדד שימושי לספורטאים מקצועיים למעקב אחר עצימות האימון, אבל מבחינה מסחרית מדובר בשוק נישה. שוק נישה נוסף הוא גלולות שמצוידות במנגנון כלשהו שמופעל עם בליעתן כדי לעקוב אחר היענות המטופלים להוראות הרופא ולשפרה.
אנו רואים שהתעשייה מגלה עניין הולך וגובר בטכנולוגיה וביישומים האפשריים שלה. לכן,אנחנו לוקחים רעיונות קיימים אלה ומשפרים אותם על ידי הוספת חיישנים משוכללים יותר ובסופו של דבר גם על ידי הוספת מנגנונים לשחרור תרופה באיבר מטרה/בתגובה לגירוי.
ב-imec אנו מתמקדים בשלושה תחומי יישומים עיקריים: בריאות מערכת העיכול, זיהוי מוקדם של סמנים ביולוגיים ותזונה. תחום בריאות המעיים עוסק בכל מה שקשור ישירות לעיכול (קשיי עיכול, בעיות במעבר דרך המעיים, תסמונת המעי הדולף ועוד). זיהוי מוקדם של סמנים ביולוגיים לסיוע באבחון (או בטיפול) של מחלות כמו סוכרת, מחלת קרוהן, ציליאק ועוד. תחום התזונה עוסק במעקב אחר רמת הוויטמינים או תרכובות/חומרים נוספים בגוף להערכת מצב הבריאות הכללי.
בכל אחד מתחומים אלה קיימת “רשימת בקשות” עם יעדים אנליטיים אפשריים שיכולים להוביל להרחבת הידע והתובנות. דבר זה עוזר לנו למקד את האפשרויות במפות הדרכים הטכנולוגיות. כמו כן, זאת הפעם הראשונה שבה imec מתחילה פיתוח כלי מחקר רפואיים מתקדמים מבלי להגדיר תחילה את כל את היישומים המיועדים. לדוגמה, אפשר תחילה להכניס לשימוש גלולות דגימה שיאספו ויסמנו מספר גדול של דגימות לניתוח באמצעות כלי מעבדה רגילים. לאחר מכן, התובנות שיופקו מדגימות אלו יוכלו לסייע למקד את מאמצי המחקר והפיתוח שלנו במוצרים סופיים ספציפיים.
באופן כללי, imec בונה תמונת מצב מלאה ושלמה כבסיס לפיתוחים עתידיים. התוצאה תהיה יכולת למדוד רשימה הולכת וגדלה של נתונים באופן מדויק יותר ורציף. מבחר הפתרונות הטכנולוגיים של imec – שמקיף את כל ההיבטים הרלוונטיים למזעור, חישה ותקשורת מהימנות, מיקרופלואידיקה, ביוכימיה ועוד – יכול לשמש כערכת כלים ייחודית שתסייע למצוא את האור בקצה המנהרה.
